La kisspeptina se descubrió en 1996. Su importancia fisiológica se hizo evidente cuando los científicos descubrieron que la kisspeptina funciona uniéndose a su receptor, KISS1R, y activándolo. La vía de señalización KISS1R se considera un importante regulador ascendente del eje hipotalámico-pituitario-gónadal.
Los estudios han demostrado que la administración continua de kisspeptina puede restaurar la secreción pulsátil de la hormona luteinizante, lo que sugiere que KISS1R aguas arriba puede ser un mejor objetivo para el tratamiento de enfermedades reproductivas. Se ha demostrado que la administración de KP-10 es eficaz en el tratamiento de trastornos reproductivos en modelos animales, pero este ligando endógeno se degrada metabólicamente fácilmente. Por lo tanto, el desarrollo de agonistas más eficaces y estables dirigidos a KISS1R es un foco de investigación actual. Para superar la degradación y la rápida eliminación de la kisspeptina en el cuerpo, los químicos medicinales han desarrollado análogos de la kisspeptina-10 como TAK-448. Estos compuestos exhiben una mejor actividad biológica y una duración de acción más prolongada que la kisspeptina.
Este estudio descubrió el papel fundamental del bucle periférico de KISS1R en la activación del receptor. Este hallazgo fue confirmado mediante simulaciones de dinámica molecular y estudios de mutaciones funcionales. El estudio reveló la razón por la cual TAK-448 es superior a KP-10 en eficiencia de activación, proporcionando una base para la optimización racional de los análogos de KP-10. Además, la región TM6 de KISS1R exhibe una desviación angular única en el lado medial del receptor en comparación con otros receptores acoplados a Gq. Esta es una característica sorprendente en el acoplamiento de KISS1R a las proteínas Gq. Además, el estudio propuso la importancia de la región del receptor TM5-ICL3-TM6 en el acoplamiento Gq aguas abajo. KP-10 y TAK-448 adoptan conformaciones similares en el bolsillo de unión al ligando de KISS1R. Sus modos de unión revelan que residuos específicos tienen efectos importantes sobre el reconocimiento de ligandos y la activación del receptor.
Los estudios estructurales anteriores sientan las bases para explorar el mecanismo molecular del reconocimiento del ligando peptídico KISS1R, la activación del receptor y su acoplamiento con la proteína Gq. Estos resultados de investigación estructural y funcional proporcionan información sobre los desafíos en los campos de la reproducción y el tratamiento del cáncer.
